Den anmelderroste singleplayer oplevelse af Assassins Creed er tilbage og bedre end nogensinde når Ezio vender tilbage i en stærk kamp mod den magtfulde Templar Order.Nu som en legendarisk morder må han rejse til Rom, magtcentrum for grådighed og korruption. At besejre de korrupte tyranner kræver ikke kun styrke, men også lederskab da Ezio kommenderer et helt broderskab, der kæmper ved hans side.