Historien inder sted mellem begivenhederne i Resident Evil 6 og Resident Evil 7: Biohazard.
BSAA Chris Redfield revirerer hjælp fra regeringsagenten Leon S. Kennedy og professor Rebecca Chambers fra Alexander Institute of Biotechnology, for at forsøge at stoppe Glenn Arias, der ønsker at sprede en ny dødelig virus kendt som 'The Trigger Virus ' i New York City.