De pizzaelskende skildpadder Michelangelo, Donatello, Leonardo og Raphael er tilbage i et hæsblæsende actioneventyr. Superskurken Shredder slipper fri og drager ud på en ond mission om at overtage verdensherredømmet. Nu må brødrene slå sig sammen med April O'Neil og deres nye makker Casey Jones for at bekæmpe deres fjender og den berygtede Krang.
