"The Happytime Murders" finder sted i Los Angeles’ hårde miljøer, hvor dukker og mennesker lever blandt hinanden. To detektiver, et menneske og en dukke, bliver tvunget til at arbejde sammen for at finde ud af, hvem der brutalt slår de tidligere medlemmer af det engang så elskede og populære dukkeshow "The Happytime Gang" ihjel!