En snigmorder dræber en række smukke mennesker, men Interpol-agenten Valentina Valencia (Penélope Cruz) finder ud af, at sagen fører tilbage til de tidligere modeller Derek (Ben Stiller) og Hansel (Owen Wilson), der nu må redde situationen. De må dog kæmpe mod bagmanden Mugatu (Will Ferrell) og hans mode-protégé (Kristen Wiig).
